0 引言
2010版GMP附錄1（無菌(意思：沒有活菌)藥品）第61條要求：無菌藥 品應(yīng)當(dāng)盡可能（maybe)采用加熱方式進(jìn)行**終滅菌。用于無菌 藥品生產(chǎn)的部分輔助物料(在生產(chǎn)過程(guò chéng)中會與藥品直接 接觸，因此同樣需要滅菌。濕熱滅菌是眾多滅菌方式中 **為經(jīng)典的方法，其通過與飽和蒸汽直接接觸而實現(xiàn) 滅菌，濕熱蒸汽的能量通過傳導(dǎo)或?qū)α髯饔脗鬟f熱量。 對于無菌藥品生產(chǎn)中的過濾器、膠塞、膠管、無菌衣、不 銹鋼器皿、培養(yǎng)基、清潔用品等物品來說，要獲得可重 復(fù)和可預(yù)測無菌保證的** 大障礙是物品中有潛在的 空氣，參照“濕熱滅菌程序 決策樹”（圖1），可以采用脈 動真空程序進(jìn)行滅菌。 脈動真空滅菌器具有 滅菌時間短、滅菌效果可 靠、干燥徹底、不污染環(huán)境、 不破壞產(chǎn)品表面、容易控制 和重現(xiàn)性好等優(yōu)點，已被廣 泛應(yīng)用于制藥廠、實驗室等 對物品的無菌處理。同時， 因為被滅菌物品直接或間 接作用于人體，存在不同程 度的應(yīng)用風(fēng)險，所以應(yīng)當(dāng)根據(jù)科學(xué)知識及經(jīng)驗對脈動真空滅菌器進(jìn)行應(yīng)用風(fēng)險分 析，并進(jìn)行風(fēng)險管理，以保證企業(yè)生產(chǎn)的安全，使得產(chǎn) 品質(zhì)量能夠得到控制。 在脈動真空滅菌器的運用過程中，有幾大因素會 直接影響其應(yīng)用安全和應(yīng)用效果，分別為設(shè)備本身的 適用性、滅菌工藝的可靠性、人員操作的標(biāo)準(zhǔn)性、有計 劃的維護(hù)保養(yǎng)和設(shè)備的再驗證(Experimental)5個方面。 下面針對脈動真空滅菌器的不同影響因素進(jìn)行風(fēng) 險分析，并采取相應(yīng)的措施加以防范,將其控制在可接 受的范圍內(nèi)。
1 滅菌設(shè)備的適用性與驗證
若滅菌設(shè)備不適用，將導(dǎo)致設(shè)備的執(zhí)行能力達(dá)不 到滅菌工藝各參數(shù)的控制要求，達(dá)不到滅菌效果。因 此，在設(shè)備正式使用前，應(yīng)shou先對設(shè)備進(jìn)行各項確認(rèn)。
1.1 設(shè)計(design)確認(rèn) 在選用蒸汽滅菌器時，shou先應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的工藝，主 要是裝量的大小、滅菌溫度與時間的可控制性、滅菌程 序的可選擇性、滅菌時腔室內(nèi)溫度的一致性、升溫與降 溫速率的穩(wěn)定性、控制及記錄系統(tǒng)的可靠性等來考慮 蒸汽滅菌器的選型，以符合預(yù)定用途和GMP要求。
1.2 安裝確認(rèn) 其安裝確認(rèn)包括：
　?。?）對滅菌器的技術(shù)資料進(jìn)行確認(rèn)，包括設(shè)備圖 紙、使用說明書、設(shè)備安裝圖、電器(Electric appliances)原理及接線圖、材質(zhì) 報告、產(chǎn)品質(zhì)量保證書、驗證書等，為滅菌器的設(shè)計質(zhì) 量提供書面保證；
　?。?）對設(shè)備的合理性進(jìn)行確認(rèn)，如檢測設(shè)備制作、 安裝是否正確，是否符合設(shè)計要求等；
　?。?）對與設(shè)備相連的公用系統(tǒng)進(jìn)行確認(rèn)，如檢查與 設(shè)備相連的管路有無滲漏，使用的材質(zhì)是否符合設(shè)計 要求，設(shè)備的電源連接是否正確，接地保護(hù)是否齊全等。 正確安裝滅菌設(shè)備，不僅對其性能的正常發(fā)揮起 著重要作用，而且能有效防范因不規(guī)范的安裝給人們 的生命及財產(chǎn)安全帶來的危險。
1.3 運行確認(rèn) 通過各不同系統(tǒng)及整體設(shè)備的實際運轉(zhuǎn)，證明其 工作性能符合規(guī)定的范圍、工藝要求。其運行確認(rèn)包括：
　?。?）對脈動真空滅菌器的控制儀表及記錄儀進(jìn)行 校準(zhǔn)和測試；
　?。?）控制器動作的確認(rèn)；
　?。?）空載情況下確認(rèn)設(shè)備各部分功能正常，符合設(shè) 計要求；
　?。?）進(jìn)行設(shè)備運行實驗，確認(rèn)整體設(shè)備中的每一個 系統(tǒng)或單元都能在設(shè)定的程序中正確地協(xié)調(diào)運作，與 操作說明書相符；（5）滅菌器的操作、維修的方便性和合理性及設(shè)備 的安全性的確認(rèn)。 運行確認(rèn)的目的是為確定滅菌程序的控制參數(shù)提 供依據(jù)，并根據(jù)被滅菌品的種類、待滅菌品的性質(zhì)及裝 載方式等影響(influence)滅菌效果的因素來設(shè)定滅菌程序。
1.4 性能確認(rèn) 在脈動真空滅菌（fungus)器安裝測試合格、現(xiàn)場和公用工 程外接條件完備的情況下，開始進(jìn)行脈動真空滅菌器 的性能確認(rèn)。由于不同材質(zhì)的物品其滅菌效果不同，應(yīng) 按照物品的材質(zhì)、滅菌的難易程度進(jìn)行分類，設(shè)置相應(yīng) 的滅菌程序分別進(jìn)行確認(rèn)。其性能確認(rèn)包括：
　?。?）BD試驗：檢查高真空多孔物本身及其滅菌器 腔室內(nèi)的空氣是否成功排除；
　　（2）氣密性試驗：檢測在排除空氣的過程中，滲入 滅菌腔室的氣體不應(yīng)干擾蒸汽的滲透，并且在干燥過 程中不會受到二次污染；
　　（3）熱分布試驗：確認(rèn)滅菌室內(nèi)的溫度均勻性和滅 菌介質(zhì)的穩(wěn)定性，測定滅菌腔室內(nèi)不同位置的溫差狀 況，確定可能存在的冷點，為熱穿透提供依據(jù)；
　　（4）熱穿透試驗：確定滅菌室裝載中的“**冷點”， 并確認(rèn)該點在預(yù)定的滅菌程序中獲得足夠的無菌保證 值，確?！?*冷點”達(dá)到足夠的殺滅效果；
　?。?）微生物挑戰(zhàn)試驗：用微生物指示劑來進(jìn)一步確 認(rèn)在不同裝載時，冷點處的滅菌物品達(dá)到滅菌水平。 只有符合安裝、運行和性能確認(rèn)要求的脈動真空 滅菌器方可投入使用。
2 滅菌工藝
2.1 夾套蒸汽溫度 夾套蒸汽溫度是滅菌程序的重要參數(shù)。夾套溫度 過高，超熱蒸汽遇到消毒物品時不能凝結(jié)成水，不能釋 放潛熱，對滅菌不利；夾套溫度過低，蒸汽穿透性弱，影 響滅菌效果。 防范措施：確認(rèn)純蒸汽質(zhì)量，控制夾套蒸汽溫度和 滅菌腔室溫度，以保持其溫度相近。
2.2 真空脈沖次數(shù) 真空脈沖是滅菌程序的關(guān)鍵因素。真空不足或排 出空氣(Basin air)階段出現(xiàn)泄漏，導(dǎo)致待滅菌物品(article)本身及滅菌器 腔室內(nèi)(indoor)的空氣不能完全排空，不能達(dá)到滅菌效果(xiàoguǒ)。 防范措施：提高真空度，抽真空＞-0.07 MPa；增加 **3個真空脈沖。
2.3 腔室加熱時間 若腔室加熱時間延長也意味著平衡(balance)時間延長，反 映了去除空氣(Basin air)或加熱能力的不足，影響滅菌效果。 防范措施：確認(rèn)物品正確擺放，防止擠壓；優(yōu)化裝 載方式，盡量選用同類物品一起滅菌；裝載物品時，上 下左右應(yīng)交叉錯開，使蒸汽容易穿透；大包放上層，小 包放下層；若有不同類物品放一起，應(yīng)以較難達(dá)到滅菌 物品所需的溫度和時間為準(zhǔn)。
2.4 滅菌時間 滅菌時間是重要的工藝參數(shù)。殺滅微生物所需的 時間，可用于評價不同滅菌工藝或某一滅菌過程中溫 度波動等對滅菌效果的影響。 防范（解釋:防備、戒備)措施：進(jìn)行驗證活動；確認(rèn)計時器的校準(zhǔn)；滅 菌時間內(nèi)，密切關(guān)注壓力、溫度（temperature)的變化，及時調(diào)節(jié)進(jìn)氣 量，保持壓力、溫度在可控波動范圍內(nèi)，滅菌過程中如 有壓力、溫度下降(descend)，應(yīng)重新升溫升壓，重新計時。
2.5 滅菌溫度 滅菌溫度是重要的工藝參數(shù)。2010版GMP附錄1規(guī) 定：濕熱滅菌標(biāo)準(zhǔn)的F0值≥8，則滅菌效果達(dá)到可接受 標(biāo)準(zhǔn)，表明滅菌柜**冷點達(dá)到設(shè)計要求，也表明滅菌在 設(shè)計操作程序的可控制范圍內(nèi)。 防范措施：進(jìn)行驗證活動；確認(rèn)溫度探頭的校準(zhǔn)； 確認(rèn)滅菌柜**冷點；滅菌程序驗證中必須選用適當(dāng)?shù)?溫度監(jiān)控設(shè)備，測溫元件精度應(yīng)達(dá)到±0.5 ℃，測溫元 件在試驗前后應(yīng)在0 ℃和121 ℃ 2個點分別進(jìn)行校準(zhǔn)； 驗證中使用的標(biāo)準(zhǔn)溫度計必須經(jīng)計量管理部門認(rèn)可； 選擇多個測溫點監(jiān)控滅菌器內(nèi)不同位置的溫度變化； 選用數(shù)字顯示并配有打印機(jī)的多點溫度記錄儀。
2.6 滅菌階段溫度波動值 滅菌階段溫度波動值是重要的控制參數(shù)。高壓滅菌器系列產(chǎn)品是利用壓力飽和蒸汽對產(chǎn)品進(jìn)行迅速而可靠的消毒滅菌設(shè)備，適用于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)、科研、農(nóng)業(yè)等單位，對醫(yī)療器械、敷料、玻璃器皿、溶液培養(yǎng)基等進(jìn)行消毒滅菌，是理想的設(shè)備。溫度波動過大，對滅菌不利。 防范措施：規(guī)定波動范圍下限應(yīng)為設(shè)定的滅菌溫 度，上限應(yīng)不超過滅菌溫度+3 ℃；監(jiān)控并記錄滅菌過 程腔室溫度的變化，若跌破設(shè)定滅菌溫度，需重新升 溫，重新計時。
2.7 滅菌期間腔室壓力 滅菌期間腔室壓力不穩(wěn)，會引起溫度波動，影響滅 菌效果，同時引發(fā)滅菌器的使用安全隱患。 防范措施：確認(rèn)壓力探頭的校準(zhǔn)；電磁閥自動控制 腔室壓力；有計劃進(jìn)行各類儀表、閥門的維護(hù)保養(yǎng)工 作，使其保持良好的工作(gōng zuò)狀態(tài)。
2.8 裝載探頭**低F0值 F0值是對滅菌能力的評價， F0值達(dá)到可接受標(biāo)準(zhǔn)， 表明滅菌是在設(shè)計操作程序的可控制范圍內(nèi)。 防范措施：選用帶有F0值計算功能的滅菌器，直觀 評價滅菌效果。
2.9 干燥時間 干燥時間是重要的控制參數(shù)。高壓滅菌鍋適用于醫(yī)療衛(wèi)生事業(yè)，科研，農(nóng)業(yè)等單位，對醫(yī)療器械，敷料，玻璃器皿，溶液培養(yǎng)基等進(jìn)行消毒滅菌，是理想的設(shè)備。手提式高壓滅菌鍋是食品廠、飲用水廠辦QS、HACCP認(rèn)證的**檢驗設(shè)備.若干燥時間不夠，則 被滅菌(Sterilization)物品上的冷凝水或殘留潮氣不能完全除去，導(dǎo) 致微生物滋生，影響滅菌效果。 防范措施：確認(rèn)計時器的校準(zhǔn)；采用真空干燥，縮 短干燥時間，提高干燥效率。
3 人員操作
脈動真空滅菌器是高風(fēng)險設(shè)備，沒有一定的安全管 理知識和風(fēng)險防范意識，以及不規(guī)范操作控制或不熟練操作， 都將會影響設(shè)備的安全使用、使用壽命和滅菌效果。 因此，要對責(zé)任心強(qiáng)、工作認(rèn)真的員工進(jìn)行培訓(xùn)， 以取得壓力容器操作作業(yè)人員證和特種設(shè)備安全管 理作業(yè)人員證。對具有上崗證的操作人員進(jìn)行滅菌器 標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和風(fēng)險安全知識培訓(xùn)，使他們充分熟悉 滅菌器的結(jié)構(gòu)特征、滅菌原理、基本性能和設(shè)置參數(shù)， 熟練掌握(熟知并能運用) 滅菌器的正確使用方法，特別要掌握保證設(shè) 備正常運行的各項安全管理規(guī)定，提高風(fēng)險防范意識。 同時，員工要進(jìn)行操作實習(xí)，正確操作滅菌器，了解滅
菌器常見問題及解決方法，保證滅菌器安全有效運行。
4 維護(hù)保養(yǎng)
為使設(shè)備安全有效地運轉(zhuǎn)，設(shè)備的日常維護(hù)保養(yǎng) 工作也很重要。
4.1 真空泵 真空泵出現(xiàn)故障或真空壓力小，滅菌（fungus)室內(nèi)達(dá)不到 真空度要求，不能排盡空氣。要求工作過程中不斷補(bǔ)充 用水，控制水溫水壓，保持水流量；進(jìn)行日常巡檢，視客 觀情況及時更換部件。
4.2 安全閥 安全閥出現(xiàn)故障，超壓時未能自動開啟，引發(fā)設(shè)備 和人身安全事故。應(yīng)當(dāng)每半年將其手把抬起幾次，以防 止動作失靈；每年校驗1次，校驗合格后貼上標(biāo)簽在有 效期內(nèi)使用(use)，無相應(yīng)資質(zhì)人員不得私自拆卸校驗。
4.3 壓力表 壓力表出現(xiàn)故障或不準(zhǔn)，造成顯示壓力與實際壓 力不符，引發(fā)安全和質(zhì)量事故。要求使用前檢查壓力表 指示是否正常，使用后檢查壓力表在蒸汽排盡時是否 歸零；定期校驗。
4.4 溫度傳感器 溫度傳感器出現(xiàn)故障或不準(zhǔn)，使顯示溫度與實際 溫度不符，影響滅菌效果。應(yīng)定期校驗并確認(rèn)在校驗有 效期內(nèi)使用。 
4.5 電磁閥(magnet valve ) 電磁閥出現(xiàn)故障，未能穩(wěn)定滅菌室內(nèi)(indoor)壓力、溫度， 或波動幅度較大，影響滅菌質(zhì)量。要求每季度檢查1次 管道中是否有異物并清理，防止管道中因雜質(zhì)影響其 開啟和關(guān)閉。
4.6 疏水閥 疏水閥出現(xiàn)故障，使積水不能正常排出，影響滅菌 效果。高壓滅菌鍋又名高壓蒸汽滅菌鍋，可分為手提式滅菌鍋和立式高壓滅菌鍋。利用電熱絲加熱水產(chǎn)生蒸汽，并能維持一定壓力的裝置。主要有一個可以密封的桶體，壓力表，排氣閥，安全閥，電熱絲等組成。應(yīng)每季度打開疏水閥清理1次；在正常狀態(tài)下，如 發(fā)現(xiàn)溫度與壓力對應(yīng)值相差較大時應(yīng)進(jìn)行校驗，讀數(shù) 不符時應(yīng)及時更換。
4.7 密封圈 密封圈磨損或泄漏，門周圍漏氣，腔室內(nèi)(indoor)達(dá)不到滅
菌溫度，影響滅菌效果。檢查密封圈是否平整無裂縫； 未滅菌時打開前門，以防密封圈長期壓縮變形而影響 密封性能和使用壽命。
4.8 各類管道(Conduit)控制閥門 閥門出現(xiàn)故障或泄露，達(dá)不到設(shè)定工作壓力，影響 工作進(jìn)行和滅菌效果。要求日常巡檢，準(zhǔn)備備件；建立 季度或年度維護(hù)計劃。
5 再驗證
正常運行狀態(tài)的脈動真空滅菌器每年進(jìn)行1次再 驗證，以證明滅菌程序無偏離趨勢。若出現(xiàn)重大變更， 如改變裝載狀態(tài)、改變滅菌時間、更換滅菌物品以及進(jìn) 行重大維修項目后，均要進(jìn)行再驗證，以證明各種變更 對已驗證的滅菌系統(tǒng)的滅菌效果無不良影響。
6 結(jié)語
在無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)，脈動真空滅菌器的使用頻 率極高，應(yīng)對脈動真空滅菌器實行應(yīng)用風(fēng)險管理(Risk management)，嚴(yán)格 執(zhí)行規(guī)范化操作，針對常見的風(fēng)險因素，采取有效的防 范措施，以期運行正常，保證生產(chǎn)正常進(jìn)行。